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                技术共探丨微谱晶型研究守护皮〇肤外用制剂质量安全(下)

                2022年09月08日
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                上期,我们关注皮肤外用化学药物的质量研究与控制,围绕晶型赋存状态、晶型变化过程展开讨论,重点扫描转晶原理,本期,我们继续探究转晶原理中非完整状态变化导致的晶型结构改变,扩展介绍XRD透射模式,建立乳膏、软膏、凝胶类等半固体制剂中药物晶型研究的标准化、高灵敏度、高可靠性的分析方法。

                 

                二、转晶原理

                 

                2. 非完整状态

                2.1 晶体分解,原有晶体分解,分解成两种或者多种新晶体;或分解为一种新晶体,伴随H2O和气体的释放。

                 

                原晶体分解成两种或者多种不同新晶体

                Triclinic Cubic Hexagonal
                C1 Fm-3m P32 2 1
                a=5.335Å a=4.217Å a=4.891Å
                b=9.240Å - -
                c=28.735Å - c=5.388Å

                 

                原晶体分解成两种新晶型示意图

                 

                 

                2.2 结构分解,原结构的分子、原子或离子脱离晶格而进入介质,分解成多种具有周期性排列的小分子、无序排列的原子和离子等,且可以通过设备表征到某些残留晶面的响应信号,如X-射线衍射,可以看到分解后的物质,仍残留某些晶面的衍射峰。

                 

                原晶体分解成小分子示意图

                 

                 

                2.3 晶体内部质点的规则排列遭到破坏而转化为非晶态,晶态物质完全非晶化,原有晶体直接转化为非晶态。

                 

                初始晶体结构完全分解示意图

                 

                 

                 

                三、微谱晶型研究·技术测试

                 

                X-射线衍射仪是研究物相和晶体结构的主要设备,在此背景下,X-射线衍射法作为药物多晶型研究的主要手段之一,考虑到软』膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等样品的特殊性质——透明性和低吸收系数,多数X射线会直接穿透样品,常规的衍射︾方式-反射模式很难进行表征或者表征效果不理想,需要开发建立一套标准化、高灵敏度的测试方法,满足半固体制剂的研究及申报需求,即我们下文要展开描述的透射模式。

                 

                相较于反射模式,透射模式将衍射区域局限于样品的内部,因此表现出更好的角度分辨率,同时样品量需求低。

                 

                 

                对于一个X射线衍射数据,首先要了解其数据的各部分组成,才能更好地进行下一步的分析;通常一个衍射数据分为三部分,包括样品本身的信号数据、毛细管(其他样品架)的信号数据,以及液体背景,这里多∴为油脂性和水溶性基质等。

                 

                衍射数据信号分解示意图

                 

                 

                反射几何或是透射几何,核心取决于样品的透明卐度。针对透射和反射模式,采取相同的样品(悬浮液、乳膏和凝胶)和测试条件,对比其X射线衍射谱图。透射模式的信号相比反射模式,信号更加明显,表征相对容易,且受油脂性和水溶性基质等的影响较少,可以有效区分出里面所含固体药物的衍射峰信号,分辨率较高,同时样品的需求量更低。

                 

                 

                 

                 

                四、小结

                 

                原料药的晶型影响到药物的溶解速度,对制剂的制备、释药和稳定性均有着显著的影响,同时,监管机构要求对仿制品的晶型、制备过程和稳定性研究中的转晶现象加以研究,因此,我们应重点关注皮肤外用化学药物的质量研究与控制,对晶型赋存状态、晶型变化过程进行细致分析,对于乳膏、软膏、凝胶类等半固体制剂,建议考察稳定性过程中晶型、粒度及粒度分布的变化。

                 

                另一方面,我们也可充分利用精密仪器的延展功能,使用X-射线衍射仪透射模式,建立半固体制剂中药物晶型研究的标准化、高灵敏度、高可靠性的分析方法,满足半固体制剂的研究及申报需求