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2022/07/06
新动向！亚硝胺杂质NTTP引关注，微谱基因毒服务为您助力
2022年10月18日
近期，FDA官网发布一则声明：用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物西格列汀的某些样品中含有亚硝胺杂质 Nitroso-STG-19（NTTP）。
（图片为FDA在其官网发布的声明。文章称，为避免药物短缺并帮助确保患者获得足够的药物供应，FDA 不会禁用西格列汀，但提出需控制用量。）
很快，“在降糖药重磅产品中发现亚硝胺类杂质”一事便引起业界广泛关注，亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）指南中提及的“关注队列”物质，长期受到国际监管机构的密切关注，曾导致多次药品召回事件，涉及沙坦类、二甲双胍[1]类等多种药物。而二甲双胍类药物作为治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，其与西格列汀的复方制剂早在2012年便获批进入国内市场，二者共同占据2020年降糖药物全球销量Top 10榜单。
（资料整合自医学医药网）
想要进入重磅降糖药赛道，亚硝胺类杂质研究在此类药物的研发与质量控制中渐成兵家必争之地。
01. 大品种药物进入“关注队列”，国内药企如何应对？
西格列汀为重磅口服列汀类药物（DPP-4抑制剂），2006年被FDA批准用于单药或与二甲双胍等药物联合使用以改善II型糖尿病的血糖控制，已获得80个国家批准使用，在国际降糖药市场占据着举足轻重的地位。数据显示，2021年国内该类抑制剂市场规模超过40亿元。
（部分资料整合自医谷公众号）
（图片源自网络。图文无关）
据第10版全球糖尿病地图，2021年全球糖尿病患者人数达5.37亿，我国是世界糖尿病病人最』多的国家，成年患者超1.4亿人。随着国家、社会对慢性病用药的关注，作为众多药企加快抢占的热门品类，2022年以来，国内已有︽超10款DPP-4抑制剂获批生产。[2]
在原研药专利保护期即将到期、国内市场竞争已近白热化的当下，此次西格列汀被检出含亚硝胺类杂质NTTP的风波会给国内制药企业带来什么影响？药企如何应对，才能避免因亚硝胺类物质而影响到药物研发上市进程？
近期不仅有药研伙伴垂询，部分杂质供应商也已批量生产该类杂质以供研发之用，NTTP 正受到业界特别关注，以应对可能的监管规定。
02. NTTP是什么？它是如何产生的？
此次检出亚硝胺类杂质的西格列汀，其原料药的化学结构式为：
其生产※工艺中用到了一种关键原料——3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪（SM3），NTTP正是该原料在后续工艺中与亚硝酸盐类化合物发生反应而生成的：
由于西格列汀及其复方制剂的生产过程都会不可避免地使用该卐原料，因此，该类药物均存在产生NTTP的风险。
未来，国内药企如何在生产过程中避免类似问题？对此，国家卫健委全国合理用药监测系统专家孙忠实表示，国家药监局或发布相应通知，要求药企自检。
（资料整合自经济观察报）
03. 微谱基因毒研究服务高光
微谱基因毒研究团队精通化学反应机理，基于对法规的理解及成功经验的积累，谙熟监管法规重点难点，熟知申报&发补规则，已成功助力多款西格列汀、二甲双胍药物的研发申报，有效协助客户产品加快上市进程。
· 我们参照EMA及CDE的建议，遵循“避免为主、控制为辅”策略，严格按照《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》要求；
· 基于200多种基毒化合物的研究方法开发标准化决策树和模板化流程沉淀，制定合适的安全阈值及工艺路线，开发灵敏度更低的分析方法进行研究；
· 以ppb级别的GC-MS和UPLC-MS/MS等精密仪器加持，保障质量与效率并驱；
· 把控工艺、污染、降解三大通道，从上游控制亚硝胺杂质的限度，采用杂质对照品进行完整的方法学验证，保证准确有效地检出亚硝胺类杂质；
· 为药企伙伴提供专属&常规基因毒性杂质研究服务，助力客户快速稳定控制药品中的基因毒杂质含量、攻克技术难点，配合小试中试研究，过往项目平均♂8-10周完成项目交付，助力客户项目顺利通过检测。
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