前言

#微谱▓药研院 系列推送「生物制品的工艺相关杂质研究」今日启幕，第一期为您综述生物制品常见工艺相关杂质的控制策略，基于对ICH Q2 分析方法验证指导原则及生物制品中不同来源的杂№质的理解，总结生物活性大分子类的工艺相关杂质、非生物学活性工艺相▃关杂质、低分子量工艺相关杂质的风险评估要点。我们以专业的生物制品工艺相关杂质研究团队，建立包括▲但不限于文内表1中杂质的高灵敏度分析方法，从杂质的方法开发、验证及检测，均满足相』应的法规及申报要求，以此本系列推送为介，与您共探生物制品的工艺相关杂质研究，欢迎留言探讨。

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表1 生物制品常见工艺相关杂质的控制策略

对于具有生物活性大分子类的工艺相关杂质，如表2所示，已有相关文献及药典结合已有的研究数据，给出了明确的安全限度范围。

表2 生物活性大分子类工艺相关杂质

（LD50指该杂质⌒　在动物实验中使一半动物死亡的剂量；单位剂量中的杂质含量，指单位剂量中可能引入的最大杂质含量=杂质浓度/蛋白浓度*最大给药剂量）。

表3 甲氨蝶呤的ISF安全风险评估^[11]

通常，根据毒理学风险，将低分子量工艺相关杂质分为A、B、C三个类别^[4]，如图1所示。图1中A类杂质被认为是安全的，属于】低安全风险（Low Safety Risk），如很多上游工艺营养物质：氨基酸、维生素、盐、脂类、碳水化合物和「微量元素等。对于下游工艺的大多数缓冲液与盐（如醋酸钠和氯化钠）在美国FDA“一般㊣　认为安全”（Generally Recognized as Safe, GRAS）清单中被认为是安◥全的；关于赋▆形剂（如聚山梨酯80和精氨酸）在已上市药物中也被认为是安全的。C类杂质（如亚硝胺类）具有极高的安全◆风险，容易引起急性严重毒性（如致癌和基因毒性），而B类杂质位于A与C类之间，属于中等安全∞风险。对于B类与C类杂质，安全风险评估需要运用科学有效的技术手段，将产品单次剂量中的杂质含量与确定的安全剂量进行比较，并且∮对于不同的类型的杂质，可以使用不同的技术手段^[4]。

如图1所示，当低分子量相关杂质已知是安全的，将认为是低风险的；该物质如果不是已知低风险相关杂质，就会进行B1、B2与C分类归属去评估。对于2a与2b中，当◢低分子量相关杂质的ISF大于特定的值，或者暴露剂量小于PDE或TTC时，可将其归为安全低风险▲相关杂质。如果不满足2a或2b的条件，相ξ对应工艺相关杂质的分析方法需要进行改进，如灵敏度的提高，或者进行相关的工艺优化Ψ ，以确保工艺相关的杂质的质量可控。

图1 低◥分子量工艺相关杂质风险评估流程^[4]

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【参考文献】

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2. ICH, Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products.  Harmonised tripartite guideline Q6B, 1999.

3. 李怡君，何伍，魏开坤, 生物制品分析方法的生命周期管理. 中国新药杂志, 2023. 32(2):8.

4. Luo, H., et al., Safety risk management for low molecular weight process-related impurities in monoclonal antibody therapeutics: Categorization, risk assessment, testing strategy, and process development with leveraging clearance potential. Biotechnol Prog, 2021. 37(3): p. e3119.

5. 国家药典委员会, 中华人民共和国药典（三部）《尼妥珠单抗注射液》. 北京：中国医∞药科技出版社.

6. David Izhaky, I.P., What else can the immune system recognize. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998. 95(20):11509-11510.

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10. Mark A. Schenerman, M.J.A., Cynthia N. Oliver, Kripa Ram, and Gail F. Wasserman, Using a Risk Assessment Process to Determine Criticality of Product Quality Attributes. Wiley-Blackwell, 2008.

11. Group, C.B.W., A-Mab: a case study in bioprocess development. 2009.

12. ICH, Validation of analytical procedures. Harmonised Guideline Q2(R2), 2022.